Léčba ionizujícím zářením je prakticky vždy spojena s nežádoucími účinky. Akutní toxicita nepředstavuje při léčbě karcinomu prsu zásadní problém. Představuje ji hlavně kožní reakce, která se projevuje již během radioterapie nebo těsně po jejím ukončení. Lze ji předpokládat a tudíž okamžitě léčit. Mezi mnohem obávanější komplikace patří pozdní nežádoucí účinky radioterapie, a to fibróza měkkých tkání, kardiotoxicita, pneumotoxicita, indukce sekundárních malignit a radiačně indukovaná lymfopenie (RIL). Vzhledem k tomu, že mnoho pacientek s karcinomem prsu má velmi dobrou prognózu s šancí na dlouhodobé přežití, je redukce pozdní toxicity v léčbě karcinomu prsu zcela zásadní.
Existuje proto potřeba takových radioterapeutických technik, které umožní kvalitní pokrytí cílového objemu za současné redukce dávky na kritické orgány, a to zejména u těch nemocných, kde jsou dávky na kritické orgány vysoké. Požadavek redukce dávek na kritické orgány (srdce, koronární tepny, plíce, kontralaterální prs), za dodržení homogenního ozáření cílového objemu nejlépe splňuje protonová radioterapie.
Radioterapie je rizikovým faktorem pro rozvoj kardiální toxicity (nachází-li se srdce v oblasti radiačního objemu). Zvyšuje riziko koronární stenózy, akutního infarktu myokardu, srdečního selhání nebo kardiomyopatie, zvyšuje také riziko chlopenní stenózy, perikardiálního výpotku a arytmií. Pro soubor kardiálních obtíží objevujících se po ozáření v oblasti hrudníku je v literatuře užíván pojem „onemocnění srdce indukované zářením“ (radation-induced heart disease – RIHD). Jedná se o syndrom zahrnující kardiomyopatii, perikarditidu, postižení koronárních arterií, chlopenního aparátu a převodního systému srdečního1). Konkrétní dopad nadměrné dávky záření na srdce byl kvantifikován v přelomové studii publikované Darby et al., která se zabývala mírou závažných koronárních příhod po radioterapii, definovaných jako infarkt myokardu, koronární revaskularizace nebo smrt v důsledku ischemické choroby srdeční. Tato analýza prokázala 7,4 % lineární nárůst závažných koronárních příhod, a to s každým zvýšením průměrné srdeční dávky o 1 Gy (Gray). Pozoruhodné je, že toto riziko bylo přítomno při všech úrovních dávky, přičemž neexistovala žádná prahová hodnota, pod níž by záření nemělo na srdce vliv2). Sledovaným parametrem ve studiích bývá typicky střední dávka na srdce jako celek, doporučený limit je < 2,5 Gy.
Neméně významná je i střední dávka na levou sestupnou koronární arterii (left anterior descendens arteria – LAD). Při jejím ozařování stoupá riziko stenózy tepny a následně riziko ischemie myokardu. Doporučená střední dávka na levou komoru je < 3 Gy. Obdobně Jacobse et al. popsali lineárně se zvyšující riziko infarktu myokardu o 6,4 % na každý Gray střední dávky na srdce, přičemž nebyla pozorována žádná prahová dávka, tzn., riziko roste již od velmi malých dávek3). V této studii byl střední věk pacientek v době diagnózy 50 let, jednalo se tedy o relativně mladé pacientky. Přidané riziko bylo identické, ať byly pacientky jinak bez rizikových faktorů kardiovaskulární morbidity, nebo s nimi. Pacientky zatížené vstupně rizikovými faktory, jako je předchozí podání antracyklinů či trastuzumabu, hypertoničky, s ICHS, byly skupinou více ohroženou.
Patofyziologie RIDH je zatím nejasná a hlavní role se přičítá dysfunkci endotelu s následným profibrotickým a prozánětlivým stavem, který po akutní fázi predisponuje cévy k ateroskleróze a stenózám. Prokázalo se, že radioterapie indukuje vznik aterosklerotických lézí4). Jak je uvedeno výše, může k rozvoji kardiotoxicity dojít i po aplikaci nízkých dávek ionizujícího záření. Pravděpodobnost poškození srdce významně stoupá po předchozí kardiotoxické chemoterapii či biologické léčbě (antracykliny, trastuzumab). Mezi další rizikové faktory, které mohou zvyšovat riziko, patří ICHS, arteriální hypertenze, diabetes mellitus, dyslipidemie, obezita, kouření. Čím více rizikových faktorů, tím větší riziko RIDH. V současnosti existuje jediná možnost jak zabránit vzniku RIDH, a to je redukce dávky na srdce a koronární tepny v průběhu radioterapie na nejnižší možnou míru.
U pacientek s předpokládanou dlouhou dobou přežití po radioterapii je nutné počítat s tím, že ozáření významnějšího objemu plic může být spojeno s rozvojem plicní fibrózy. Plicní fibróza potencuje kardiotoxicitu a může být spojena s recidivujícími pneumoniemi či chronickým kašlem. Redukovat dávku záření na plíce má svá opodstatnění. Dopad nadměrné dávky záření na plíce zahrnuje riziko vzniku sekundární malignity nebo poradiační pneumonitidy. V populační studii více než 20 000 pacientů léčených radioterapií pro karcinom prsu autoři zjistili, že riziko sekundárních plicních nádorů lineárně narůstá s každým zvýšením dávky záření o 8,5 Gy5). Riziko radiační pneumonitidy bylo přezkoumáno v metaanalýze, která navrhla zvážit alternativní způsoby léčby, pokud by objem ipsilaterální plíce s aplikovanou dávkou 20 Gy byl větší než 30 % nebo pokud by byla průměrná dávka na plíce vyšší než 15 Gy6).
Sekundární malignity patří mezi nejobávanější pozdní nežádoucí účinky radioterapie. Jedná se o nádory indukovány ionizujícím zářením; vnikají v ozařovaném objemu po předchozí radioterapii. U pacientek ozařovaných pro karcinom prsu se jedná hlavně o karcinom druhostranného prsu, nádor jícnu a nemalobuněčný karcinom plic. Zejména u mladších pacientek s dobrou prognózou, s delším časovým odstupem od ukončení léčby riziko vzniku sekundárních malignit stoupá. Riziko vzniku tumoru v kontralaterálním prsu u žen, které v době ozařování byly mladší 40 let, je 2,5krát vyšší než u žen, které ozařování nepodstoupily. Toto riziko již bylo pozorováno u dávky nad 1,1 Gy, tedy relativně nízké7). Jedinou možností jak zabránit vzniku sekundárních malignit je minimalizace dávek záření na kritické orgány a snižování integrálních dávek. Pro moderní techniky fotonové terapie je obtížné další významnější snižování dávek na rizikové orgány. Naopak při použití některých moderních technik fotonové radioterapie z více polí (technika IMRT, včetně pohybové IMRT) může docházet k navýšení objemu ozářené tkáně. Jedná se o dávku relativně nízkou a nevýznamnou z hlediska vývoje akutní toxicity, ale z hlediska vývoje pozdní toxicity jde o dávku významnou.
Výhoda protonové radioterapie roste s komplikovaností cílového objemu, jak prokazují Ares et al.8) Při ozařování oblasti prsu bez nutnosti ozařovat spádové uzlinové oblasti bylo pokrytí u IMRT techniky (fotonová radioterapie s modulovanou intenzitou) a IMPT techniky (protonová radioterapie s modulovanou intenzitou) splněno bez kompromisu na pokrytí cílového objemu, při současném šetření kritických orgánů. Při požadavku ozářit jak prs, tak spádovou lymfatickou oblast včetně vnitřních mamárních uzlin, již nebylo možné 3D konformní radioterapií dodržet limity na kritické orgány. IMPT snížila proti IMRT dávku na 5 % objemu levé plíce více než 2,5krát, objem srdce ozářený 22,5 Gy snížila 20krát.
Paganetti et al. v retrospektivní analýze dospěli k závěru, že použití protonové terapie s využitím techniky PBS je spojeno s nižším rizikem sekundárního karcinomu plic a kontralaterálního karcinomu prsu ve srovnání s konvenční radioterapií IMRT/VMAT9). Existuje tedy potřeba takových radioterapeutických technik, které umožní kvalitní pokrytí cílového objemu, za současné redukce dávky na kritické orgány, a to zejména u těch nemocných, kde jsou dávky na kritické orgány vysoké.
Při použití protonové radioterapie technikou IMPT lze bezpečně ozářit i komplikované objemy, včetně např. pectus excavatum, bez zbytečného navyšování dávek na zdravé tkáně. Tak se významně snižuje riziko vzniku sekundárních malignit.
Otázka radiačně indukované lymfopenie je aktuálním tématem a týká se i léčby karcinomu prsů. Výsledků zatím není mnoho, ale z těch, které máme k dispozici, vyplývá, že pokles lymfocytů po ukončení radioterapie je nežádoucí a rizikový.
Chen et al.10) z roku 2021 ve svém souboru 735 pacientek sledovali množství lymfocytů před a po radioterapii. Při použití technik fotonové radioterapie bylo potvrzeno, že u 60,5 % pacientek došlo k poklesu lymfocytů po ukončení radioterapie. Mean PLC (peripheral lymphocyte count, počet periferních lymfocytů) byl 1,58 × 109 /l před a 0,99 × 109 /l po radioterapii. Fotonová radioterapie byla signifikantně riziková pro poměr nadir-PLC/pre-PLC < 0,8. Technika ozařování byla jediným významným rizikovým faktorem (P < 0,05) pro nadir-PLC/pre-PLC < 0,8. U pacientů léčených RapidArc došlo k významnějšímu snížení PLC vzhledem k vyššímu objemu ozářených plic. Z dané analýzy vyplývá, že volba techniky radioterapie pro minimalizaci možné RIL a zlepšení výsledků léčby je zcela klíčová.
Mezi faktory ovlivňující riziko a závažnost RIL patří cílový objem, technika ozařování, dávka a frakcionace. Srovnání frakcionačních režimů u karcinomu prsů provedli Guang-Yi et al.11) u 598 pacientů v randomizované kontrolované studii. Porovnali hypofrakcionovanou radioterapii (HFRT; 43,5 Gy/15 frakcí/3 týdny) s konvenční frakcionovanou radioterapií (CFRT; 50 Gy/25 frakcí/5 týdnů). Zajímal je průměrný počet periferních lymfocytů (PLC). Přežití bez onemocnění (disease-free survival – DFS) a celkové přežití (overal survival – OS) byly analyzovány Kaplanovou-Meierovou metodou. Z jejich analýzy vyplynulo, že výskyt lymfopenie byl významně nižší ve skupině HFRT (45,4 % vs. 55,7 %; p = .01).
Pacienti léčení hypofrakcionačním režimem mají menší riziko vzniku lymfopenie než pacienti léčení konvenční frakcionovanou radioterapií. Závěry studií doporučují použití takové techniky radioterapie, které nevedou k lymfopenii po jejím ukončení. Protonová terapie dle dosavadních výsledků potvrzených i na našem pracovišti toto kritérium jednoznačně splňuje. Možnou indikací pro protonovou terapii v souvislosti s radiací indukovanou lymfopenií se jeví pacientky s triple negativním karcinomem prsu (TNBC), u kterých je nově součástí léčebného algoritmu podávání antiPD1 protilátek, jejichž účinnost je závislá na zachování funkční lymfocytární populace.
1) Wang H, Wei J, Zheng Q, et al. Radiation-induced heart disease: a review of classification, mechanism and prevention. Int J Biol Sci. 2019; 15(10): 2128–2138.
2) Darby SC, Ewertz M, Mcgale P, et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med. 2013; 368(11): 987–998.
3) Jacobse JN, Duane FK, Boekel NB, et al. Radiation dose-response for risk of myocardial infarction in breast cancer survivors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019; 103(3): 595–604.
4) Virmani R, Farb A, Carter AJ, et al. Pathology of radiation-induced coronary artery disease in human and pig. Cardiovasc Radiat Med. 1999; 1(1): 98–101.
5) Grantzau T, Thomsen MS, Vaeth M, et al. Risk of second primary lung cancer in women after radiotherapy for breast cancer. Radiother Oncol. 2014; 111(3): 366–373.
6) Gokula K, Earnest A, Wong LC. Meta-analysis of incidence of early lung toxicity in 3-dimensional conformal irradiation of breast carcinomas. Radiat. Oncol. 2013; 8: 268.
7) Stovall M, Smith SA, Langholz BM, et al. Dose to the contralateral breast from radiotherapy and risk of second primary breast cancer in the WECARE study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 72(4): 1021–1030.
8) Ares C, Khan S, Macartain AM, et al. Postoperative proton radiotherapy for localized and locoregional breast cancer: potential for clinically relevant improvements?. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76(3): 685–697.
9) Paganetti H, DePauw N, Johnson A, et al. The risk for developing a secondary cancer after breast radiation therapy: Comparison of photon and proton techniques. Radiother. Oncol. 2020; 149: 212–218.
10) Chen F, Yu H, Zhang H, et al. Risk factors for radiation induced lymphopenia in patients with breast cancer receiving adjuvant radiotherapy. Ann Transl Med. 2021; 9(16): 1288.
11) Sun GY, Wang SL, Song YW, et al. Radiation-induced lymphopenia predicts poorer prognosis in patients with breast cancer: a post hoc analysis of a randomized controlled trial of postmastectomy hypofractionated radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020; 108(1): 277– 285.
Kniha k zakoupení prostřednictvím odkazu níže.
