Karcinom jícnu a gastroezofageální junkce – zdůvodnění indikace protonové terapie

Taktika léčby zářením

Určení cílového objemu při ozařování jícnu vychází z několika specifik:

• Primární nádor (spinocelulární karcinom i adenokarcinom) se dominantně šíří lymfatickou cestou. Šíření per continuitatem je longitudinální i radiální.
• U nádorů jícnu přerůstajících do submukózy, tzn. od stádia Ib prudce vzrůstá riziko postižení regionálních lymfatických uzlin v době diagnózy a to na 47 % a více.
• Specifická anatomie lymfatické drenáže v submukóze jícnu, která není segmentální, umožňuje longitudinální šíření na větší vzdálenosti, než nádorové buňky dosáhnou první tributární uzlinu. Tributární oblasti jsou obtížně definovatelné a rozsáhlé.
• Některé lymfatické cévy dosahují přímo ductus thoracicus bez filtrace uzlinou.
• Residuální postižení uzlin v resekátu po neoadjuvantní radioterapii je prognostikátor relapsu a přežívání. Proto správné zařazení rizikových uzlinových oblastí do ozařovaného objemu je důležité pro předoperační i samostatné ozařování jícnu.

Z uvedených příčin zahrnuje cílový objem při radikálním ozařování:

• Oblast primárního nádoru (případně anastomózy při pooperačním ozařování) s oblastmi potenciální radiální a longitudinální invaze.
• Oblasti prokazatelně postižených lymfatických uzlin.
• Rozsáhlé lymfatické oblasti v riziku postižení – tzv. „elektivní ozařování lymfatik“.

Právě elektivní ozařování  lymfatik je okolnost, která je základem problematiky ozařování nádorů jícnu. V klinických studiích, které prokázaly účinnost radiochemoterapie, byly v rámci elektivního ozařování lymfatik  zahrnuty různé oblasti. Podle současného konsenzu je přínosné zahrnout do objemu všechny oblasti, které jsou v riziku nad 15-20 %. Rizika postižení lymfatických oblastí v závislosti na lokalizaci primárního nádoru v jícnu byla popsána v několika studiích na základě nálezů z lymfade nektomie. V kvantifikaci rizik jsou patrné výrazné rozdíly. Referované rozdíly svědčí o určité nejistotě v klasifikaci rizik a o nehomogenitě klinických stádií v hodnocených souborech, které zahrnovaly převážně spinocelulární karcinom. Naproti tomu ale mezi adenokarcinomem a spinocelulárním karcinomem jednoznačný rozdíl v riziku postižení lymfatických oblastí nebyl prokázán.

Rozložení rizik podle úseků postižení jícnu v největším referovaném souboru je schematicky zobrazeno na obr. 1. Z rozložení rizik je patrné, jak rozsáhlý objem elektivní ozáření lymfatik v riziku nad 15 % vyžaduje. Obecně také lze aplikovat pravidlo zahrnutí 2 sousedních etáží do ozařovaného objemu. Tzn. u nádorů středního hrudního úseku bude v objemu zahrnuta rozsáhlá uzlinová oblast od krčních po horní abdominální uzliny.

Obrázek č. 1 Riziko postižení uzlinových oblastí v závislosti na primární lokalizaci nádoru

Přednosti protonové terapie, dosažené výsledky s protonovou terapií

Aplikace protonového ozařování v rámci konsenzuálního protokolu terapie nádorů jícnu již byla ověřována na několika pracovištích ve světě, zejm. v Japonsku a USA.  Publikované práce zahrnují řádově desítky léčených nemocných.

• Protonová terapie umožňuje do standardního cílového objemu aplikovat standardní dávky do 70 Gy, pravděpodobně i vyšší. Jsou referovány i maximální dávky 98 Gy, medián dávky ve studii 79 Gy.
• Protonová terapie lze bezpečně aplikovat se standardní konkomitantní chemoterapií. Bezpečnost terapie je dokumentována recentní, zatím nejrozsáhlejší studií u 62 nemocných.
• Účinnost ozařování je ve srovnání s fotonovou terapií stejná (non-inferiority), pravděpodobně i vyšší (kupř. 89 % dosažení kompletní regrese, pětileté přežívání přes 20 %-30 %).
• Toxicita ozařování je nižší, chronická toxicita vyšších stupňů cca do 10 %. Souvisí to podle očekávání s dosažením výrazného podkročení „dose constraints“, integrální dávky na rizikové orgány jsou 30 %-50 % ve srovnání s technikami fotonového ozáření identického objemu. Komparativní studie realizovaných ozařovacích plánů prokazuje u rizikových orgánů vysoce signifikantní rozdíly v integrálních dávkách.
• Protonová radioterapie přestavuje nižší celkovou zátěž a lze aplikovat i u starších nemocných.
• Příznivé parametry protonového ozařování umožní alterovat standardní frakcionační režimy (hypofrakcionace, concomitant boost a bezpečně zkrátit celkovou dobu ozařování. Bezpečnost hyperfrakcionačního režimu s dávkami do 3,6 Gy/frakce byla prokázána.

 Následující obrázek, obr. č. 2, je příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce na jednotlivé orgány. Je zřejmé, že na zdravou tkáň je při protonové radioterapii aplikována významně nižší nebo nulová dávka. 

Blízkost radiosenzitivních orgánů – plic, srdce, míchy, jater, ledvin případně štítné žlázy a složitý geometrický tvar ozařovaného objemu zásadně komplikují dosáhnout účinnou terapeutickou šíři.  Rizika pozdních nežádoucích efektů, které mohou vyústit do selhání příslušného orgánu jsou zásadní.  Limitní integrální dávky nebo maximální dávky na příslušné orgány („dose constraints“) jsou uvedené v tabulce:

Tabulka č.1 – závazné „dose constraints“ pro ozařování nádorů jícnu.

Limity současné terapie zářením – technické a biologické aspekty

Standardní předoperační ozáření lokalizovaného nádoru jícnu do celkové dávky 50 Gy ve 25 frakcích včetně elektivního ozáření lymfatik v riziku na 15 %  fotonovou terapií je obtížné a vyžaduje techniku IMRT. Geometrický tvar ozařovaného objemu je složitý a zahrnuje mnoho konkavit. I s využitím IMRT je obtížné dose constraints uvedené v tabulce dodržet. Při navyšování dávky až do celkové dávky 70 Gy na oblasti prokázaného postižení (mimo objemy elektivního ozáření) je obtížnost i při použití technik IMRT ještě naléhavější.

Radiochemoterapie nádorů jícnu přináší obvyklé akutní a pozdní nežádoucí efekty.  Závažnost obou stoupá v podmínkách předoperačního přístupu. Časování chirurgického výkonu 4-6 týdnů po skončené radiochemoterapii poskytuje krátké období na restituci akutních nežádoucích efektů. Rizikem pak je odklad výkonu nebo navození trvalé neschopnosti resekční výkon podstoupit.  Výkon typu thorakotomie a mediastinální lymfadenektomie má v pooperačním období určité nároky na kardiorespirační kapacitu, která může být narušena při rozvoji chronických toxických efektů a to s maximem právě v  pooperačním období. Při využití standardních technik fotonového ozařování (IMRT, 3DCRT) je riziko jakýchkoliv komplikací až 75%. 

Toxicita radioterapie

Riziko zejm. chronických nežádoucích efektů záření je v jasné souvislosti s dodržování výše uvedených „dose constraints“. Podle nárůstu rizik lze stanovit různé limitní integrální dávky u orgánů.

• Akutní nežádoucí efekty zahrnují zejm. transientní ezofagitidy s poruchou polykání a následnou poruchou nutrice, potenciální až s refrakterní kachexií.
• Další běžné akutní nežádoucí efekty jsou dysfagie různého stupně, slizniční krvácení, leukopenie a trombocytopenie. V rozsáhlejších studiích byla jakákoliv akutní toxicita stupně 3-4 v 50-66 % nemocných.
• Zásadní komplikace, která jednoznačně vylučuje další chrirugický výkon je perforace jícnu.
• Chronické nežádoucí efekty zahrnují nejběžněji jícnovou stenózu, s rizikem až 60 %. Dilatace nebo zavádění stentu (tzn. po samostatné radiochemoterapii) jsou nezbytné v 15-20 %.
• Plicní chronické nežádoucí efekty byly popsány s rizikem až 18 % a manifestují se jako poradiační pneumonitida s následným rozvojem plicní fibrózy a funkčním omezením.  V pooperačním období (po thorakotomii) rozvoj pneumonitidy závažná komplikace s potenciálně fatálními důsledky.

Tabulka č. 2: Dávka na jednotlivé struktury/orgány