Léčba ionizujícím zářením je prakticky vždy spojena s nežádoucími účinky. Akutní toxicita nepředstavuje při léčbě karcinomu prsu zásadní problém. Představuje ji hlavně kožní reakce, která se projevuje již během radioterapie nebo těsně po jejím ukončení. Lze ji předpokládat a tudíž okamžitě léčit. Mezi mnohem obávanější komplikace patří pozdní nežádoucí účinky radioterapie, a to fibróza měkkých tkání, kardiotoxicita, pneumotoxicita a indukce sekundárních malignit. Vzhledem k tomu, že mnoho pacientek s karcinomem prsu má velmi dobrou prognózu s šancí na dlouhodobé přežití, je redukce pozdní toxicity v léčbě karcinomu prsu zcela zásadní.
Existuje proto potřeba takových radioterapeutických technik, které umožní kvalitní pokrytí cílového objemu za současné redukce dávky na kritické orgány, a to zejména u těch nemocných, kde jsou dávky na kritické orgány vysoké. Požadavek redukce dávek na kritické orgány (srdce, koronární tepny, plíce, kontralaterální prs), za dodržení homogenního ozáření cílového objemu nejlépe splňuje protonová radioterapie.
Jedním z nejzávažnějších a nejlépe doložených velmi pozdních účinků radioterapie patří „onemocnění srdce indukované ozářením“ ( radiation-induced heart disease, RIDH). Je to soubor kardiálních obtíží objevující se po ozáření v oblasti hrudníku. Manifestuje se jako akcelerovaná ateroskleróza koronárních tepen, skleróza srdečních chlopní, perikardiální a myokardiální fibróza a poruchy vedení rytmu. Nejedná se o jev specifický pro karcinom prsu, ale o jev možný po jakékoliv radioterapii v oblasti hrudníku. Postižení má progresivní charakter a je prokázaná závislost na dávce a objemu. Objevuje se s větší latencí a u karcinomu prsu se uvádí incidence 0,5-37 %3). Léze na koronárních tepnách jsou hlavní příčinou úmrtí z kardiálních příčin po radioterapii4).
Patofyziologie RIDH je zatím nejasná a hlavní role se přičítá dysfunkci endotelu s následným profibrotickým a prozánětlivým stavem, který po akutní fázi predisponuje cévy k ateroskleróze a stenózám. Bylo též prokázáno, že radioterapie indukuje vznik atherosklerotických lézí.8).
Jak bylo uvedeno výše, může k rozvoji kardiotoxicity může dojít i po aplikaci nízkych dávek ionizujícího záření. Pravděpodobnost poškození srdce významně stoupá po předchozí kardiotoxické chemoterapii či biologické terapii (anthracykliny, trastuzumab). Mezi další rizikové faktory, které můžou zvyšovat riziko, patří ICHS, arteriální hypertenze, diabetes melitus, dyslipidemie, obezita, kouření. Čím více rizikových faktorů, tím větší riziko RIDH. V současnosti neexistuje žádná jiná možnost, jak zabránit jejímu vzniku kromě redukce dávky na srdce a koronární tepny v průběhu radioterapie na nejnižší možnou míru. Je to nutné brát v úvahu při stanovení léčebné strategie, zejména u nemocných s předpokládanou dobou dožití v řádu desítek let.
Snaha o redukci dávky na srdce a koronární tepny u mladých žen při ozařování levé hrudní stěny či levého prsu je častá a jedná se o velmi aktuální téma současné radiační onkologie.
Darby a kol.5) demonstrovali lineární korelát mezi střední dávkou radioterapie na srdce a postižením ischemickou chorobou srdce (ICHS) na velkém souboru pacientek léčených konvenční radioterapií pro karcinom prsu. Riziko v této analýze rostlo o 7,4 % s každým zvýšením střední dávky na srdce o 1 Gy. Sledovaným parametrem ve studiích je střední dávka na srdce jako celek (mean heart dose, MHD).
Jacobs a kol.6) popsali lineárně se zvyšující riziko infarktu myokardu o 6,4% na každý Gray střední dávky na srdce. Autoři nepopsali žádnou prahovou dávku, tzn. riziko roste již při velmi malých dávkách. Pacientky zatížené vstupně rizikovými faktory, jako je předchozí podání antracyklínů či trastuzumabu, hypertoničky, s ICHS byly skupinou více ohroženou
Další nová rozsáhlá studie týkající se kardiotoxicity byla publikována v roce 2017 Rehammar et al. 7) publikovali analýzu žen léčených radiací v Dánsku mezi roky 1977-2005 a porovnávali riziko srdečního onemocnění. Na vzorku 19464 žen zjistili, že ženy léčené pro levostranný karcinom mají ve srovnání se ženami léčenými pro pravostranný karcinom 1,11-krát vyšší incidenci srdečního onemocnění (95% CI 1.03–1.20, p = 0.005) a pro ženy léčené zároveň anthracykliny byl tento poměr incidence ještě vyšší, 1.32 (95% CI 1.02–1.70, p = 0.03). Riziko bylo nejvyšší, byla-li léčba aplikována před dovršením 50. roku věku (1.44, (95% CI 1.04–2.01).
U pacientek s dlouhou dobou přežití po radioterapii lze předpokládat, že ozáření významnějšího objemu plic je spojeno s rozvojem plicní fibrózy. Plicní fibróza potencuje kardiotoxicitu a může být spojena s recidivujícími pneumoniemi a chronickým kašlem. Vzhledem k tomu, že o velmi pozdní toxicitě radioterapie na plicní tkáň u karcinomu prsu je publikováno velmi málo dat, lze tyto zkušenosti pouze extrapolovat z jiných diagnóz.
Sekundární malignity patří mezi nejobávanější pozdní nežádoucí účinky radioterapie. Jedná se o nádory indukovány ionizujícím zářením, vnikají v ozařovaném objemu po předchozí radioterapii. U pacientek ozařovaných pro karcinom prsu se jedná hlavně o karcinom druhostranného prsu, nádor jícnu a nemalobuněčný karcinom plic. Zejména u mladších pacientek s dobrou prognózou s odstupem od ukončení léčby riziko vzniku sekundárních malignit stoupá. Riziko vzniku tumoru v kontralaterálním prsu u žen, které v době ozařování byly mladší 40 let je 2,5x vyšší než u žen, které ozařování nepodstoupily. Toto riziko již bylo pozorováno u dávky nad 1,1 Gy, tedy relativně nízké9).
Relativní riziko pro rozvoj plicního karcinomu je 1,66, pro maligní nádor jícnu 2,17 pokud srovnáme pacientky, které radioterapii podstoupily s těmi, co radioterapii nepodstoupily. Toto riziko stoupá 15 a více let po ozařování10).
Jedinou možností, jak zabránit vzniku sekundárních malignit je minimalizace dávek záření na kritické orgány a snižování integrálních dávek.
Maximální redukce dávek v souladu s principem ALARA ( As Low As Reasonable Achievable, dávka tak nízká jak lze rozumně dosáhnout) je nutná. Moderní techniky fotonové terapie neumožňují další významnější snižování dávek na rizikové orgány. Naopak, při použití některých moderních technik fotonové radioterapie z více polí (technika IMRT, včetně pohybové IMRT), může docházet k navýšení objemu ozářené tkáně. Jedná se o dávku relativně nízkou a nevýznamnou z hlediska vývoje akutní toxicity, ale z hlediska vývoje pozdní toxicity jde o dávku významnou.
Sekundární malignity by měly být protonovou radioterapií indukovány v menší míře než při použití radioterapie fotonové. Jsou publikovány práce modelující míru redukce rizika vzniku sekundárních malignit při protonové radioterapii oproti IMRT v oblasti hrudníku. Vogel a kol.11) publikovali toto srovnání pro thymomy, kde protonová radioterapie vede k eliminaci rizika u pěti nemocných ze sta.
Výhoda protonové radioterapie roste s komplikovaností cílového objemu, jak prokazuje Ares a kol.12). Při ozařování oblasti prsu bez nutnosti ozařovat spádové uzlinové oblasti bylo pokrytí u IMRT techniky (radioterapie s modulovanou intenzitou) a IMPT techniky (protonová radioterapie s modulovanou intenzitou) splněno bez kompromisu na pokrytí cílového objemu a současném šetření kritických orgánů. Při požadavku ozářit jak prs, tak spádovou lymfatickou oblast včetně vnitřních mamárních uzlin, již nebylo možné 3D konformní radioterapií dodržet limity na kritické orgány. IMPT snížila proti IMRT dávku na 5% objemu levé plíce více než 2,5x, objem srdce ozářený 22,5Gy snížila 20x.
Obdobné výsledky publikovali i MacDonald a kol.13), kteří hodnotili objem ozářené plíce V20 (objem ipsilaterální plíce ozářený 20 Gy) v případě ozařování vnitřních mamárních uzlin, kdy pro protonovou radioterapii představovala tato dávka 15% naproti fotonové radioterapii to bylo až 30%. Mean heart dose u protonové radioterapie byla pod 1 Gy, oproti dávce při fotonové RT, která byla 4-10 Gy.
Kniha k zakoupení prostřednictvím odkazu níže.
Kniha k zakoupení prostřednictvím odkazu níže.
