Refrakterní či relabující high grade B lymfom (R/R HGBL) nebo B akutní lymfoblastická leukemie (R/R B-ALL) jsou klinické situace spojené s nepříznivou prognózou a omezenými možnostmi účinné standardní záchranné terapie. U pacientů, kteří neodpověděli na 2.linii systémové léčby je reportován medián přežití 4-6 měsíců. 1 Pouze 20% pacientů s R/R DLBCL pak přežije 2 roky. 2
Novým přístupem v léčbě těchto rizikových pacientů je buněčná imunoterapie pomocí modifikovaných T-lymfocytů s chimerickým antigenním receptorem (CAR-T). Jedná se o slibnou terapeutickou modalitu a vzhledem k omezenému efektu jiných salvage strategií se CAR-T terapie dostává do časnějších linií léčby (2. či 3.linie léčby). U pacientů po terapii CAR-T je reportováno 5-tileté přežití specifické pro lymfom 53% a 5-ti leté celkové přežití 40%. 3
Příprava CAR-T přípravku trvá obvykle 3-4 týdny. Zajištění přechodně účinné terapie tzv. “bridge terapie” do doby, než je možné aplikovat upravené CAR-T lymfocyty zpět pacientovi, bývá terapeutickou výzvou. Pacienti mají refrakterní onemocnění, kde je léčebná odpověď na další linii systémové léčby často otazná. Někteří pacienti navíc vykazují rychlou progresi onemocnění, která může být spojena s významnými, často i život ohrožujícími obtížemi jako je respirační insuficience při rychlé progresi v oblasti mediastina. Definice jasného schématu účinné bridge terapie zatím není k dispozici. Začínají přibývat důkazy o vhodnosti zařazení radioterapie (RT), ať již komprehenzivní (ozáření všech postižených oblastí) či v rámci ozáření symptomatických oblastí či míst s bulk postižením. V publikované studii bylo prokázáno, že při užití RT místo jiného bridge přístupu se zvyšuje počet pacientů, kteří byli schopni podstoupit CAR-T. 4 Použití bridge RT vyžaduje úzkou spolupráci hematoonkologa s radiačním onkologem s nutností zajistit maximální zkrácení celkové doby terapie.
Následný úspěch CAR-T terapie i její toxicita bývá dávána do souvislosti s maximální cytoredukcí. RT může být užita jako samostatná léčebná modalita či jako součást kombinovaného přístupu v kombinaci s jinými typy imunoterapie typu check point inhibitorů ( u primárního mediastinálního B-lymfomu) či jinými biologickými léčivy s různým mechanismem účinku (brentuximab vedotin, polatuzumab, tafasitamab, lenalidomid, ibrutinib, venetoclax, obinutuzumab. …)
Je pravděpodobné, že RT nefunguje pouze jako prostá cytoredukční metoda, ale rozpadem nádorových buněk a s tím související prezentací nádorových antigenů může docházet ke stimulaci imunitní odpovědi pacienta pomocí tzv. primingu. Při primingu může RT fungovat jako in situ protinádorová vakcinace. Je také popisován žádoucí efekt RT na destrukci nádorového mikroprostředí. 5,6
Abychom maximalizovali priming, je třeba snaha o zachování maximální imunokompetence pacienta. Ovlivnění počtu lymfocytů prostřednictvím RT může souviset s použitou technikou ozáření. Protonová RT je technika, při které jsou k lékařskému ozáření použity částice, konkrétně protony.
Bylo opakovaně prokázáno, že tato technika může díky své fyzikální charakteristice vést ke snížení rizika lymfodeplece v průběhu RT. Riziko vývoje RT indukované lymfopenie je dáváno do souvislosti s integrální dávkou (celkovou energií záření, která je dodána do těla pacienta při ozáření určité lokality). Zachování imunokompetence dává vyšší šanci na stimulaci imunitního systému, a tím i zvýšení protinádorového efektu RT, a to i mimo cílové oblasti RT (abskopální efekt). Protonová RT se jeví jako optimální technika bridge RT vzhledem k nižšímu riziku vývoje těžké lymfopenie. Dle výsledků retrospektivní studie s 51 pacienty bylo sice reportováno, že změny počtu lymfocytů během RT nesouvisely s výsledky CAR-T terapie 30 a 90 dní po aplikaci CAR-T, ale autoři zmiňují, že by i přesto měla být RT plánována s rozvahou pokud je součástí léčebného schématu s CAR-T terapií.7
Vzhledem k menší zátěži rizikových orgánů u vysoce předléčených pacientů je vhodné protonovou RT zvážit i s ohledem na redukci dávek na rizikové orgány, především u velkého rozsahu ozáření (bulk postižení, současné postižení několika nesousedních lokalit, současně nad- i podbrániční postižení). Protonová RT tak může rozšířit spektrum pacientů indikovaných ke komprehensivní kurativní bridge RT, neboť toto provedení RT je zdá se spojeno s lepší prognozou.4
Dle našich zkušeností je optimální načasování RT v léčebném schématu s CAR-T terapií užití před aplikací CAR-T jako bridge přístupu. Zařazení RT na perzistující infiltráty až po aplikaci CAR-T je také možné, ale zdá se, že léčebné výsledky jsou zde horší. Věnujeme se analýze souboru našich pacientů léčených v kombinaci s CAR-T, kterých je dosud odléčeno 15 (k lednu 2025). Zpracovaná data bychom rádi publikovali v rámci kongresu PTCOG (Particle Therapy Co-Operative Group) v červnu 2025.
Hodnocení léčebného efektu po aplikaci CAR-T má svá úskalí, neboť je zde možnost aktivace lymfoidního systému (aktivace lymfoidních orgánů a tkání na podkladě imunostimulace mimo ozářený objem). Jedná se o tzv. sarcoid-like reakci a tato pak může být nesprávně hodnocena jako progrese mimo ozařovaný objem. Tato reakce se objevuje u cca 5% pacientů s mediánem výskytu 116 dní, odeznění reakce s mediánem 190 dní, ovšem s možností dlouhodobé perzistence. 8
Protonová RT v kombinaci s imunoterapií typu CAR-T je velmi slibný léčebný postup v léčbě prognosticky nepříznivých situací R/R B-lymfoidních. Zdá se, že optimální léčebné odpovědi lze dosáhnout především při užití RT před aplikací CAR-T lymfocytů. Této velmi zajímavé problematice se hodláme i nadále věnovat a plánujeme pravidelně informovat odbornou veřejnost o našich výsledcích.
Pacientka 34 let, PMBL, progrese po 2 liniích systémové terapie, indikována k salvage bridge RT v kombinaci s nivolumabem a brentuximab-vedotinem a následné CAR-T terapii.
Vlevo PET/CT nález před RT, vpravo ozařovací plán.
Stav po 8.frakci RT+ 1x aplikaci BV+nivolumab (modrá: rozsah před RT, oranžová: stav po 8.frakci RT)
Stav při ukončení RT (při 40.5 CGE)-minimální morfologické reziduum, dosaženo CR, trvá 9 měsíců po CAR-T aplikaci
Pacient 43 let, DLBCL progredující na 2 liniích systémové léčby, velmi rychlá progrese s hrozícím syndromem HDŽ a vznikem respirační insuficience.
Modře stav před RT, oranžově regrese během RT (stav při ukončení RT)
Význam protonové radioterapie jako součásti bridge strategie do CAR-T terapie potvrdila i prezentace MUDr. Kateřiny Dědečkové na mezinárodní konferenci PTCOG 63 s názvem Clinical experience with proton RT in patients with refractory or relapsed B-cell hematologic malignancies treated with CAR T-cell therapy. Poster shrnoval zkušenosti Protonového centra Praha se souborem 15 pacientů s vysoce agresivními B-lymfomy či B-akutní lymfoblastickou leukemií, kteří podstoupili protonovou radioterapii jako přemosťující léčbu před podáním CAR-T buněk. Studie ukázala, že u všech pacientů bylo díky protonové RT dosaženo dostatečné cytoredukce umožňující následnou aplikaci CAR-T terapie. U většiny nemocných byla léčba dobře tolerována, s akceptovatelným profilem akutní toxicity a bez významného výskytu těžké lymfopenie, což potvrzuje výhodu protonové techniky ve srovnání s fotonovým zářením v ochraně imunitní kompetence. Zajímavý je i koncept, že radioterapie může nejen připravit pacienta ke CAR-T terapii cytoredukcí, ale také iniciovat imunitní odpověď prostřednictvím tzv. primingu. Naše zkušenosti podporují zařazení protonové RT jako efektivní a bezpečné bridge terapie u vysoce rizikových pacientů, zejména s bulky onemocněním, vícečetným postižením nebo nepříznivou lokalizací (např. mediastinum). Vzhledem k těmto výsledkům vnímáme protonovou radioterapii jako důležitý prvek v rozšiřující se paletě kombinovaných léčebných strategií pro pacienty s refrakterními B-lymfomy.
Kniha k zakoupení prostřednictvím odkazu níže.
